重組人生長激素(rhGH)的臨床應用概述
重組人生長激素的臨床應用:
生長激素(GH)是由垂體前葉生長激素細胞產生的一種蛋白激素。GH對正常的生長是必須的,除有增加身高的作用外,對心臟、腎臟等的功能和皮膚、內臟、骨骼、肌肉、性腺等生長發發育均起到重要作用;對人體糖、脂肪及蛋白質三大代謝均有較大的影響。雖然生長激素缺乏者,不象胰島素缺乏引起的糖尿病一樣,不用胰島素會立即出現生命危險,但也會引起矮小、骨質疏松、肌肉發育不良、易患心血管疾病、性發育不良、易衰老等一系列異常表現。
1958年臨床開始應用從剛死去的人垂體中提取的GH治療生長激素缺乏(GHD)的病人,雖然療效顯著,但不易獲得,產量很少,且不同人死亡原因不一樣,有可能感染嚴重傳染病,不能滿足病人治療的需要。直到1985年利用基因重組技術制成的人生長激素(rhGH)正式上市,并較好的應用于臨床。
重組人生長激素(rhGH)已廣泛應用于治療垂體GHD,取得較好的療效和經驗。隨著對身材矮小病因不斷的研究,將rhGH應用的范圍已擴展到治療非GHD的身材矮小,如先天性卵巢發育不全(特納綜合癥,Turner syndrome)、小于胎齡兒、Prader-Willi綜合癥、慢性腎衰竭及性早熟的輔助治療等。
全球藥品審查最嚴格的機構——美國藥品食品管理局(FDA)批準生長激素適應癥:因此生長激素的使用是非常安全和有效的。
1985 兒童生長激素缺乏癥(GHD)
1993 慢性腎功能不全腎移植前
1996 HIV感染相關性衰竭綜合征
1996 Turner綜合征身材矮小
1997 成人GHD 替代治療
2000 Prader-Willi綜合征
2001 小于胎齡兒(SGA)
2003 特發性矮身材(ISS)
2003 短腸綜合征
2006 SHOX基因缺少但不伴GHD患兒
近年來還發現,rhGH在抗衰老、減肥治療方面取得了較突出的療效,荷蘭的一項研究提示,rhGH對智力發育有一定促進作用。
由于GH是分子量約22KD的蛋白質,如果口服,會被分解。分解后就不再是GH了,且即使通過一定方法,讓其口服不被分解,大分子也無法通過胃腸道吸收。和糖尿病人所用的胰島素類似,雖然能制成口服制劑是人類的夢想,但近期還難以實現。
目前rhGH使用方法與胰島素類似,凍干粉劑應用廠家配送的注射用水溶解后,應用胰島素針(BD針)注射,每晚睡前1小時左右注射一次。水劑也可用一般BD針注射,也可能“諾和筆”注射。由于BD針非常細,比中醫用的針灸針還細,細到一定程度痛感就不明顯了。有誰見過打針灸很痛嗎?
正常人GH平時在血液中含量極少,只是在夜間在深睡眠時才會出現數個高峰,判斷GH缺乏與否,只查平時值不能反應GH水平,必須通過藥物刺激試驗(激發試驗),并不斷少量采血(一般常用靜脈留置針,可減少多次靜脈穿刺的痛苦),才能測出生長素的分泌峰值。峰值的高低,才是判斷GH缺乏與否的標準。
GH平時值非常低,而峰值可大于平時值50倍以上,且半衰期(血液中濃度下降一半所需要的時間)很短,一般只有20分鐘左右,因而,GH缺乏者應用治療劑量后,不會引起GH過多或影響自身的GH分泌。GH在不同的年齡段,分泌峰和分泌量也有較大差別,青春中期峰值平均為22ng/ml,是成人值的兩倍多,青春期中期,一天分泌總量,可過60ug/kg/天,是成人的三倍多。正常治療量,一般不足正常人每天分泌總量的10%,但在適當的時間應用,與自身分泌峰相重疊時,就可達到較正常的分泌峰值,起到有效改善終身高作用和正常代謝所需的GH峰值。
2003年FDA正式批準將rhGH用于治療非GH缺乏的特發性矮小癥(idiopathic short stature,ISS)。既然得到正式批準用于非GH缺乏者,至少必須具備良好的安全性和有效性,二者缺一不可。
ISS病因尚未明確,可能由于多種潛在因素共同作用所致。 可能存在GH分泌總量不足或分泌紊亂,GH活性差;也可能存在GH受體異常、突變或受體不敏感;存在胰島素樣生長因子-1(IGF-1)相對缺乏等。隨著生化和基因檢測技術水平的提高,今后可能逐漸找到ISS的病因。
其他適應癥:
1慢性腎功能衰竭;2肝功能衰竭;3擴張型心肌病;4外科領域:燒傷、嚴重外傷、手術后、全靜脈營養等;5提高免疫功能;6其他:抗衰老,某些不孕癥。
用量及療程:
用量及療程因疾病種類、治療時的年齡和骨齡不同而異。與國外相比,目前國內總的狀況是用量偏少,療程偏短。
推薦的參考用量:GHD:學齡前、學齡期兒童0.10.15u/kg/d,青春期開始適當增加劑量,至青春期可達0.15u/kg/d或更大。其他疾病如ISS、SGA、TS等,起始用量0.15u/kg/d左右,青春期0.2u/kg/d甚至更大。
療程因疾病而異,同時應考慮身高缺失的程度、孩子及家長的意愿等因素。
性早熟患兒rhGH的使用
性早熟影響最終身高,發病越早影響越大,特別是快速進展的性早熟。國外目前約2/3性早熟患者GnRH-a與rhGH聯合應用。
關于青春期矮小患者大劑量rhGH使用問題:2003年美國FDA批準大劑量0.3 u/kg/d治療青春期矮小患者。但國內目前使用劑量一般相對較小,效果也不錯,目前國內的常用劑量為:0.150.2單位/KG/天。
青春期大劑量的理論基礎:1.GH分泌的年齡變化;2.青春期身高的增長對最終身高有很大影響;3. 應用GnRH-a后肌體對rhGH敏感性降低。
需禁用或慎用GH的疾病:
活動性腫瘤、糖尿病合并嚴重并發癥、Down 綜合征、Bloom 綜合征、巨幼紅細胞貧血等。
rhGH的療效分析:
rhGH的臨床療效,對與GH缺乏者最為顯著,在不伴有其他疾病的情況下,在青春期前骨齡較小者,一般每年可生長814CM,極個別甚至可達到20CM/年左右,一般可有效提高終身高57CM/年。隨著骨齡增大,應用rhGH后生長速率和提高終身高幅度會逐漸下降,一般女孩初潮之后第一年,年生長速率只會有69CM左右,年提高終身高一只34CM,初潮后第二個,生長速率更慢,提高終身高幅度更小,一般以連續3個月,月平均生長速率不足4mm為停藥指標。初潮兩年以上,骨齡基本閉合,不可能再有治療機會。男孩變聲后,自身生長速率開始下降,治療效果與女孩初潮后一樣,逐漸變差。停藥指標與女孩相同。生長激素缺乏(GHD)也有完全性(規范的激發試驗GH峰值小于5ng/ml)和部分性(激發試驗GH峰值在510mg/ml之間)之分,相對來說,完全性GHD的治療效果好于部分性。
對于GHD,由于病因難以解決,理論上來說應該終身用藥。但由于GHD的危害常常不是直接且明顯,目前不論是國內,還是國外,包括兒童期應用免費的國家,目前也只是在通過治療達到較正常的身高后停藥。在成人期,如果遇到較大的手術或較嚴重的燒傷等,缺乏GH傷口愈合較困難時適當使用。
rhGH治療沒有顯明的療程之分,應用時間主要與治療時身高與同齡人正常身高差距而定,差距越大,總治療時間越長。由于GH的應用越早相對越好(這里不包括2周歲以下兒童,因兒童在不同的生長時期,生長的調節方式不一樣,1周歲之內延續宮內生長調節方式,以代謝軸調節,1周歲之后,逐漸轉為GH軸調節,2周歲之后,才以GH調節為主),且及早改善矮小癥狀,有利于減少因矮小而導致的自卑和遇事退縮心理,更有利于孩子正常生長。但年齡較小時開始應用,一般不需要象骨齡較大者應用那樣,一直用到生長速率過低時停用。可應用兩至三年,身高達到同齡人正常身高或略高時停用。待身高再次明顯落后時,再繼續應用。
對于特發性矮小(ISS,含部分家族性矮小),由于GH不缺乏,身材矮小的原因常常因GH分泌紊亂或GH軸上的其他環節異常而造成(如IGF轉化或活性低或GH、IGF受體敏感性低)由于沒有GH受體或其他如IGF等可用,只能通過加大GH用量間接作用來改善,效果一般會稍差于GHD患者。在青春前兒童,應用后年生長速度一般只有712CM左右,年提高終身高一般在35CM。青春期后期應用,也一樣稍差于GHD者。
由于特納綜合癥(TS)是因缺少一條X染色體而造成的先天性疾病,不治療終身高常常會低于140CM。由于染色體異常無法改變,前期的治療主要是提高身高。雖然TS患者常常伴有GH缺乏,但應用效果一般會稍差于ISS患者。TS也有完全型和嵌合型之分,嵌合型效果稍好于完全型,少數甚至好于ISS患者。
小于胎齡兒(SGA),主要是因為宮內發育遲緩而致出生時低身長、低體重。SGA的原因很多,因母體原因或胎盤原因者,出生后半年左右多數會實現有效追趕而達到正常身高,不需要治療,少數因自身原因,且出生后不能改善則可能終身矮小。rhGH治療SGA的療效與ISS類似。
軟骨發育不良者,由于終身高會過低,且缺乏有效治療方法,目前也常用rhGH治療。但治療效果欠佳,療效不可靠。
對于Russell-Silver綜合癥、Cushing 綜合癥、糖尿病矮小、苯丙酮尿癥(PKU)、粘多糖沉積癥、先天性腎上腺皮質增生癥等目前也有建議應用rhGH治療,但療效不一,少數治療效果尚好,多數效果欠佳。Laron綜合癥(GH受體完全不敏感)和成骨不全等矮小,則rhGH治療完全無效。Laron綜合癥約占矮小癥患者的0.5%,常常伴有GH缺乏,由于檢測較困難,不排除日常診斷為GHD者同時合并GH受體完全不敏感可能,因而,GHD患者應用rhGH后不可能保證100%有效。當然其他疾病亦然。
生長素是否會促進骨齡增長?
時常有人說,生長素會促進骨齡增長,其實,這種觀點明顯是一種誤區。之所以有人有這樣的看法,主要還是片面理解造成的。生長素更多地應用于生長素缺乏兒童,這樣的兒童,骨齡常常偏低,應用生長素使生長素基本正常后,落后的骨齡有向正常骨齡靠近的趨勢,容易誤認為是促進骨齡增長,還有不少應用生長素兒童,已經進入青春期,青春期的骨齡快速增長也容易誤認為是生長素造成。因為用藥期,出現任何問題都容易往藥物影響上考慮。目前已經有足夠證據表明,男孩使用芳香化酶抑制劑(因為女孩不適合用,易造成男孩化)使雄激素不能轉化為雌激素后,骨齡幾乎可以做到不增長(由于尚未得到正式批準,目前還未用于臨床,只是用于科研),但芳香化酶抑制劑量并不象GnRHa那樣會抵制生長素分泌,和抑制生長素受體的敏感性。說明骨齡增長,主要與雌激素有關(男孩體內一樣有雌激素)。再說,如果生長素會促進骨齡增長,FDA還會批準使用它來提高終身高嗎?還會有那么多人花那么大的代價長期使用嗎?
在應用rhGH治療的患者中,療效不佳的可能原因是:
一、需重新評價診斷:例如疾病對生長激素不敏感,需用較大劑量的疾病而用量偏小等。
二、治療的依從性不好。
三、并存的其他疾病的影響。
四、潛在的甲狀腺功能減低。
五、同時使用的其他藥物的影響,如腎上腺皮質激素、性激素等。
六、注射技術問題。
七、骨骺已閉合。
八、其他:如心理因素,壓力過大,飲食及運動等都有一定影響。
九、藥品質量、運輸或儲存過程中藥效減損
十、可能存在的GH或IGF受體不敏感或Laron綜合癥。
特別提示:
以上療效分析只是多數人可能達到的治療效果,不能絕對化,且不同人個體差異明顯,還有可能存在未檢查出的其他疾病影響。再說個人配合方面也很重要,用藥期間和平時一樣,也有可能會生病,如果時常生病,肯定也會影響療效。
