神經干細胞
長期以來,人們認為成熟期中樞神經系統缺乏再生能力。成人中樞神經系統中的大多數神經元處于分化終末期，并且不能自我更新。一旦損傷，治療往往無效。1962年，Josehp Altman通過同位素氫標記，指出在哺乳動物大腦的特定部位，成熟期后仍然有神經元再生。1989年, Temple等從13天大鼠胚胎腦隔區取出細胞進行培養,發現這些細胞發育成神經元和神經膠質細胞。其后從成年鼠腦紋狀體、海馬齒狀回等處分離出能在體外不斷增殖,并具有向神經元和星形膠質細胞分化潛能的細胞群。Mckay1997年在Science上發表的文章，對神經干細胞定義如下：指具有分化為神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞的能力，能自我更新并足以提供大量腦組織細胞的細胞群。有證據顯示，在成熟腦中存在兩個活化的增殖區域在整個生命過程中產生神經元：心室外側的室管膜下層和海馬齒狀回的亞顆粒層。
神經干細胞不僅能促進神經元的再生和腦組織的修復,而且通過基因修飾還可用于神經系統疾病的基因治療,表達外源性的神經遞質、神經營養因子及代謝性酶,為許多難以治療的神經系統疾病提供了新的治療途徑。
神經干細胞的生物學特性
1．自我更新能力
2．多種分化潛能
3．兩種分裂方式
4．遷移功能和良好的組織融合性
5．低免疫源性
6．神經干細胞的標志
神經干細胞在臨床康復醫學中的應用
神經干細胞在神經發育和修復受損神經組織中發揮重要作用。目前神經干細胞在應用方面的研究主要集中在以下方面：
原位誘導內源性神經干細胞 成年哺乳動物大腦中內源性神經干細胞分布廣泛，主要區域包括室管膜下層、間腦、脊髓、海馬、紋狀體、海馬亞顆粒層和其他腦區。實驗證實這些部位的神經干細胞在腦損傷發生后能夠增殖、遷移到受損部位并分化成新的神經細胞而取代受損腦組織細胞。生長因子、缺血缺氧、化學損傷等都可作為刺激在體神經干細胞增殖和分化的信號。然而,事實上中樞神經系統損傷導致內源性神經干細胞的增殖產生的幾乎全是膠質細胞。在大多數情況下,僅由內源性干細胞產生的神經組織可能不足以替代損傷后缺失的神經組織,尤其在像脊髓、紋狀體等神經組織發生很少的部位。因此,在現有內源性神經干細胞修復研究的基礎上,神經干細胞移植仍然是最有前途的神經組織替代性治療策略。
神經干細胞移植 神經干細胞的獲取途徑有三方面：一是胚胎，即從流產胎兒身上抽取干細胞。從流產胎兒腦中分離的神經組織細胞 ,移植入患者的腦中治療帕金森病 ,結果有一半以上的患者癥狀得到明顯改善,而且效果持續存在。二是克隆，即抽取動物細胞注入卵母細胞，培植成干細胞。三是取自成體自身，就是抽取骨髓，加入各種誘導因子，進行基因改造和修飾，定向誘導分化成神經干細胞。實驗表明體外培養的神經干細胞移植到腦疾病動物模型腦內后能夠遷移分化為特定部位的神經細胞,其分化方向與所處的微環境密切相關。成年脊髓來源的神經干細胞在移植入海馬齒狀回后分化為神經元,但當被移回成年脊髓后則不能產生神經細胞;從成年海馬獲得的干細胞當被移植入成年大鼠室管膜下層后,產生嗅球的神經元能表達嗅球內相應的神經遞質,而不是海馬中的神經遞質,移植入海馬后則產生新的海馬神經。這些研究說明,局部環境而不是神經干細胞自身的內在特性決定了移植細胞的最終命運。分化后的神經細胞能很好地整合于宿主組織,與其它神經元建立突觸聯系,分泌神經遞質并發揮功能。但是Vescovi 等在研究細胞移植治療帕金森氏病時發現,在體外實驗中沒有必須的因素干預下,神經干細胞自然分化為多巴胺能神經元的比例只占細胞總數的0.5%～5%。因此,如何誘導神經干細胞向修復所需的神經功能(目的)細胞分化則成為研究的核心問題。目前誘導分化神經干細胞主要有生長因子誘導、基因調控等方法,但都不能解決如何精確調控干細胞分化的問題。
基因或藥物治療載體 神經干細胞作為基因或藥物治療載體具有其它載體所沒有的優點:①有遷移能力,能遠距離遷移到病變部位; ②能整合于宿主組織,外源基因表達穩定,維持時間長; ③有修復功能,能分化為成熟細胞修復病損組織; ④自身干細胞移植,避免產生免疫排斥反應。通過轉基因技術,將編碼神經營養因子等的基因片段導入神經干細胞中,使其在移植部位進行表達,改善局部微環境,以維持細胞的生存和增殖。由于神經干細胞具有基因的可操作性,可攜帶多個外源基因,轉染后外源基因在體內、體外穩定表達,移植后可整合到宿主腦組織中并在宿主腦內遷移等優點,使其成為基因治療的良好載體。動物實驗表明,經過基因修飾而攜帶有外源基因的神經干細胞移植到腦內后能遷移并整合于病變部位,長時間表達外源基因產物,如神經生長因子、白介素-4、活性酶和神經遞質等,這些基因產物能不同程度改善動物疾病模型的癥狀或抑制腫瘤的生長、延長動物生存時間。
神經干細胞在兒童神經系統疾病康復中的應用
神經系統的損傷和疾病往往在治療上困難很大，患兒常留有嚴重后遺癥，影響遠期生活質量。神經干細胞應用于神經系統疾病，修復受損神經組織，促進神經再生，能改善患兒生理功能，提高生活質量。
脫髓鞘疾病 Mendez等將神經干細胞移植到脫髓鞘大鼠的脊柱中,移植1周后,觀察到在脫髓鞘部位大量的神經干細胞衍生物存活下來并主要分化為APC陽性少突膠質細胞, 神經元、星形膠質細胞很少見。神經干細胞衍生的少突膠質前體細胞移植到髓鞘缺失突變小鼠Shi / Shi的脊髓中，發現這些少突膠質細胞可以遷移到周圍宿主組織中, 并產生鞘磷脂,使軸突髓鞘化。多發性硬化是發病率較高的神經系統疾病 ,在其嚙齒類動物模型中發現產生髓鞘的少突膠質細胞被破壞或失去功能,將神經干細胞直接移植到鼠腦中 ,移植的細胞在腦中發生了大范圍的遷移 ,在分化成的少突膠質細胞中 ,40%的細胞形成了髓鞘 ,其特性非常接近正常狀態,一些接受移植的動物其典型的癥狀也得到了明顯的改善。
創傷性中樞神經系統損傷 Riess等研究表明：移植的神經干細胞能夠在腦外傷局部存活,分化成為神經元或者膠質細胞,改善腦外傷后運動功能障礙。李進等利用體外大鼠脊髓神經元機械損傷模型進行試驗，發現早期移植高濃度的神經干細胞，能有效保護機械損傷的脊髓神經元。調控內源性神經前體細胞可作為神經干細胞移植治療腦外傷替代或者補充療法。
缺血缺氧性腦損傷 2005年海軍總醫院兒科利用孕11周人胚胎前腦細胞，經體外培養擴增為人神經干細胞后為1例重度新生兒缺氧缺血性腦病后遺癥患兒成功進行了人胚胎神經干細胞移植，近期效果顯著。
中樞神經系統腫瘤 腦膠質瘤是醫學治療的難點之一 ,手術切除腫瘤困難 ,且容易復發,放療和化療對腫瘤有一定的作用。由于神經干細胞具有遷移的功能 ,利用這種特性可以向腦部釋放藥物。對鼠神經干細胞進行轉基因處理,使之分泌IL-4,這種物質能夠激活免疫系統 ,對腫瘤細胞發生抗瘤攻擊 ,患有腦膠質瘤的實驗鼠接受這種細胞注射之后,壽命比未治療的實驗鼠大大延長，核磁共振成像表明，實驗鼠腦部的大塊腫瘤有縮小的跡象。有趣的是，即使注射的神經干細胞不分泌IL-4,實驗鼠的壽命也會延長。有人認為這是由于神經干細胞還能分泌一種能夠減緩腫瘤細胞分裂的未知物質的緣故。
目前神經干細胞的來源、分離、培養及鑒定還有許多工作要做, 神經干細胞誘導、分化及遷移機制有待進一步研究。通過細胞培養技術及基因組的研究,如DNA微列陣技術,進一步明確成體神經干細胞的確切位置,可以設計藥物特異性地激活這些細胞。進一步認識神經干細胞的本質和控制分化基因,通過調控靶基因,可以從神經干細胞誘導產生特定的分化細胞來滿足各種需要。橫向分化的發現對神經干細胞的研究和應用具有重要意義,人們可望從自體中分離誘導出神經干細胞,有可能解決神經干細胞的來源問題。總之,神經干細胞的應用將有廣闊的前景。
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